HA/TCP磷酸钙陶瓷研究简史（2016年10月21日）

外伤、感染、肿瘤、先天畸形、人工关节翻修等引起的骨缺损都需要骨及其替代材料进行修复。 同种异体骨和异种骨来源有限，价格昂贵，并且存在抗原消除不完全和传染病传播的缺点。 自体骨移植的缺点是增加手术创伤、供骨区疼痛和感染。 骨替代材料避免了生物修复材料的缺点，具有优异的生物相容性和力学性能。 它们用于填充缺损区域，支持和引导细胞、血管和骨组织的向内生长和生长，或者具有诱导骨前体细胞分化形成新骨的功能，因此越来越受欢迎在骨科医生中。

骨替代材料的发展经历了从生物惰性材料到生物活性材料再到现在的组织诱导生物材料的演变。 目前应用最广泛的是磷酸钙陶瓷材料。 磷酸钙陶瓷材料包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙、无水磷酸二钙、二水磷酸二钙等。这些材料具有良好的生物相容性、骨传导性和骨诱导性，并具有与天然骨组织相同的无机成分。 因此，它们是骨缺损修复的理想替代材料。 应用于肢体骨缺损修复、脊柱融合、药物缓释、口腔医学等领域已得到临床应用。 但临床应用仍存在大骨缺损修复困难、材料血运重建困难等诸多瓶颈。 因此，笔者将其目前的研究现状和临床应用进展总结如下。

HA/TCP磷酸钙陶瓷研究简史

1892年，首先使用熟石膏（硫酸钙）填充骨缺损的骨腔，并分别于1894年和1925年对硫酸钙作为骨替代材料进行了进一步的研究。 尽管硫酸钙具有良好的生物相容性，但它在体内降解太快，无法为新骨形成提供稳定的支架。 20世纪70年代，临床上使用磷酸三钙修复骨缺损，同期羟基磷灰石用于牙根置换。 从此，生物活性陶瓷得到了广泛的应用。 HA与人体骨骼的无机盐成分相似。 具有良好的生物相容性、骨诱导性、骨传导性。 它具有稳定的化学性质和较高的机械强度，并能诱导新毛细血管的形成。 但HA的降解和吸收速度相对较慢，难以为新骨形成提供适宜的钙、磷环境； 磷酸三钙（TCP）还具有良好的骨诱导性和骨传导性，并且不具有任何细胞毒性，但其在体内的降解速度很慢。 如果太快，与新骨形成的速度不匹配，影响植入后材料的稳定性，不利于新骨的形成。

1986 年，内里等人。 首先报道了使用质量比为20:80的HA/β-TCP复合材料，随后开发了HA/β-TCP比例可调的BCP。 磷酸钙陶瓷在负载下具有稳定的形状。 致密陶瓷具有多孔结构，具有一定的吸附能力。 基于这一特性，许多学者将含有骨形态发生蛋白、骨髓间充质干细胞、抗生素、壳聚糖等的磷酸钙生物活性陶瓷植入动物体内，取得了比单独磷酸钙植入更好的成骨效果。 诱导效应。

近年来，磷酸钙陶瓷及其复合材料已成为较为成熟的骨替代材料。 世界上许多公司都生产了HA、TCP陶瓷及其不同性能的复合材料。 例如，法国一家公司生产IC（基本成分是TCP和猪胶原蛋白），美国公司生产（HA/β-TCP是60/40%的楔形双相磷酸钙陶瓷材料），生产美国圣地亚哥某公司（12%由牛源性胶原蛋白成分组成，88%由HA和TCP复合材料组成）、四川国纳科技生产的纳米羟基磷灰石/聚酰胺66n-HA/PA66复合人工椎体HA和TCP陶瓷对临床人体的实验性治疗研究也越来越多，并且更多的研究正在向临床研究转移。

HA/TCP磷酸钙陶瓷的结构与性能

分子式及化学组成

HA的分子式为Ca10(PO4)6(OH)2。 其主要成分是钙和磷。 钙与磷的原子比为1.67。 它与自然状态下人体骨骼的无机盐成分相似。 微溶于水，易溶于酸。 不溶于碱，离子交换能力强。 在所有磷酸钙材料中，HA的吸收性最差。 当温度>1200℃时，HA开始变得不稳定并释放羟基，生成新产物β-TCP； β-TCP的分子式为Ca3(PO4)2，钙磷原子比为1.5，其生物溶解性比HA强很多。 BCP双相磷酸钙陶瓷充分发挥了HA和β-TCP的优点，由HA和β-TCP按一定比例混合而成。 通过改变HA与β-TCP的比例，可以调节材料在体内的降解速度和成骨能力。 材料中HA/β-TCP的比例越高，体内降解性越差。

物理特性

孔隙率：孔径和孔隙率对降解性能有巨大影响。 孔隙率越大，溶解程度越高。磷酸钙陶瓷内部为多孔蜂窝状结构，有大孔和微孔。 微孔直径

降解性：决定磷酸钙陶瓷降解性的因素包括材料形态（块状、颗粒状、粉末状）、孔隙率、钙磷比等。此外，烘烤温度和材料所处局部微环境的pH值也影响着磷酸钙陶瓷的降解性。植入也会影响材料的降解性。 各种生物活性陶瓷中，生物玻璃、β-TCP、HA、β-硅酸钙、α-硅酸钙的降解性顺序为：β-CS>α-CS>β-TCP>>HA。

力学性能：磷酸钙陶瓷的力学性能较差，不适合机械负荷较大的骨骼。 因此，近年来许多学者尝试在烧结过程中添加各种增强剂来提高材料的抗压强度。 Badr-将含锌纳米生物活性玻璃添加到BCP陶瓷中，并在1100~1300℃下烧结。 结果发现，当烧结温度为1200℃、纳米生物活性玻璃的锌含量占材料重量的0.5%时，材料获得最大电阻。 抗弯能力（62MPa），该值比纯BCP的抗弯能力高80%左右； 严等人。 等人在制作磷酸钙陶瓷的烧结过程中添加锶（Sr）元素，发现随着材料中掺杂锶元素量的增加，抗压强度也在上升，可提高抗压强度约60MPa。 高抗弯、高抗压强度的改性材料可逐步用于负重部位骨缺损的修复，对未来扩大磷酸钙陶瓷的临床应用起到至关重要的作用。

生物学特性

大量研究表明，磷酸钙陶瓷植入动物体内可观察到良好的生物相容性，很少出现排斥、感染或毒性反应。 另外，磷酸钙陶瓷植入体内后，材料与骨骼的结合非常紧密。 当材料与骨骼融合时，这种情况很少发生。 一般认为，该材料植入体内一段时间后，会逐渐分解为Ca2+、Na+、CO32-、HPO42-等，有助于骨骼生长。 新的骨组织沿着磷酸钙陶瓷内部的多孔结构生长，伴随着新的生长。 毛细血管的形成。 材料的血运重建是其修复骨缺损能力的重要指标。 笔者课题组在动物实验和临床骨缺损治疗研究中通过组织化学、3DDSA等检查观察了磷酸钙生物活性陶瓷的血运重建情况。 健康）状况。

磷酸钙生物活性陶瓷对骨骼以外的组织也具有一定的生物活性。 将直径为1~2 mm、HA/TCP比为60/40（%）的磷酸钙活性陶瓷颗粒植入绵羊体内。 在背部肌肉中，组织学、背散射电子显微镜和微型计算机断层扫描显示，6个月后，材料颗粒之间有近12%的矿化骨形成； 李晓宇等. 报道称，将HA/β-TCP比例为70/30(%)的多孔BCP陶瓷植入狗背部的皮下肌肉区域。 植入后6周，大部分毛孔内可见新骨生长； 12周时，含有骨陷窝的新生骨逐渐增厚，并在材料的孔隙中形成索状骨小梁，相邻孔隙中的骨小梁相互连接。 基于这一特性，人们可以想象将磷酸钙陶瓷预先植入肌肉组织中，然后材料诱导新骨形成后将复合新骨组织材料植入骨缺损部位。

HA/TCP磷酸钙陶瓷的临床应用

骨缺损

外伤引起的粉碎性骨折、骨囊肿、截骨、矫正、切除是骨缺损的常见原因。 自体髂骨移植是临床修复骨缺损最常用的方法。 但去除髂骨会延长手术时间，并可能导致去骨部位感染，而且提供的骨量也非常有限。 采用本公司生产的HA/TCP为60/40(%)的楔形BCP材料填补胫骨内侧高位截骨造成的间隙36例，术后随访33例。 术后4年X光片显示材料已与骨组织完全融合，内翻程度平均矫正9°。 对17例的组织学评估显示，该材料已完全被新骨组织替代，但某些区域仍残留少量材料。 王福科等. 对10例手指内生软骨瘤进行肿瘤刮除术，瘤腔内填充复合骨形态发生蛋白和碱性成纤维细胞生长因子的BCP。 术后随访6个月，术后1个月瘤腔即可充填。 进行日常活动，手术后2个月，人造骨颗粒从植骨周围的空间到中心开始融合成碎片，并融合大量新的骨痂阴影。 术后6个月，部分患者出现明显的整形变化，但术后没有明显变化。 肿瘤复发证明磷酸钙陶瓷是修复骨缺损的令人满意的骨替代材料。

脊柱融合术

慢性关节炎、腰椎病、腰部是骨科常见的退行性疾病。 近年来，随着生活方式的改变，发病率也有所增加。 椎间盘摘除、植骨、融合及内固定是临床治疗颈腰椎退行性疾病的常用手术方法。 术中取髂骨或自体颗粒骨移植进行融合仍是椎间融合的常用方法。 术后自体髂骨植骨融合率可达75%以上。 然而，去除髂骨可能会导致术后并发症，例如供体部位感染、神经损伤以及术后慢性持续性疼痛。 因此，越来越多的研究正在寻找可以替代髂骨的融合材料。

莫布斯等人。 江西大学等采用HA/TCP双相生物活性陶瓷对因外伤或退行性椎间盘疾病导致颈椎脊髓及神经根受压且非手术治疗无效的患者进行颈前路减压椎间融合术。 植骨融合材料选用KGBon（法国生产，HA/TCP 6:4，孔隙率60%）BCP填充到聚醚醚酮椎间融合器内，然后植入椎间隙内； 26例术后平均随访10.5个月。 术后所有患者疼痛及神经压迫症状均明显改善，椎间融合率为96.2%。 沃尔什等人。 使用品牌名称对新西兰白兔进行 L5~6 椎体的后外侧融合。 18只兔子仅进行植入，其余18只兔子则采用骨髓抽吸液进行植入。 术后12周未发现感染。 6周和12周时的X射线显示材料与骨组织之间没有明显的边界； 采用双能X射线吸收法测定骨密度。 两组初始值均为0.4g/cm2，术后12周时在0.5至0.6之间。 g/cm2，骨髓抽吸液组略高； 两组组织学切片均在术后6周时显示材料与组织界面之间有新骨形成，术后12周时可见更多的新骨组织。

药物载体

磷酸钙陶瓷内部相互连通的微孔不仅有利于新毛细血管的形成，还为各种缓释药物提供了独特的储存环境。 如何利用磷酸钙陶瓷多孔结构的吸附和储存特性作为促进骨折愈合的药物或抗生素的载体已成为近年来研究的热点。 复合材料往往比HA具有更强的骨诱导和骨传导能力。 江等人。 将HA复合再生丝素蛋白放入装有骨髓间充质干细胞的试管中。 14天后，他们发现试管中的DNA含量比单独的HA还要高。 提高(33.0±1.2)%，碱性磷酸酶活性提高(41.0±2.5)%。 重复-等人。 51例将BCP复合纤维蛋白粘合剂植入骨缺损区，随访至术后56个月。 50例X线片显示材料与骨完全融合。 术后除1例外，无骨折发生。 进行二次矫正手术。

综上所述

磷酸钙生物活性陶瓷是一种很有前途的骨替代材料。 虽然自体骨移植目前在临床上主要用于治疗骨缺损和进行脊柱融合，但磷酸钙及其复合材料具有与自体骨相似的骨诱导性。 ，组织相容性。 经过不断改进和完善，各种新型磷酸钙陶瓷及其复合材料在修复骨缺损和进行脊柱融合方面可以达到类似自体骨移植的效果。

磷酸钙陶瓷与自体骨髓、骨髓间充质干细胞、PEEK材料、BMP、金属离子等复合后植入骨组织。 它经常刺激新骨形成并提高新骨形成的速度。 还可以提高磷酸钙的抗弯性能和抗弯性能。 抗压、磷酸钙与各种材料的复合是必然的研究趋势。 各种新型复合材料不断产生，但目前尚无研究系统总结和比较各种复合材料的理化特性、骨诱导性和新骨形成能力。 深入比较各种复合材料的性能对于指导临床应用至关重要。

此外，磷酸钙陶瓷及其复合材料具有刺激新骨和毛细血管形成、改善局部骨组织营养状况的特性。 基于此，可以想象，磷酸钙陶瓷也可能有助于治疗缺血性骨坏死或骨不连。 发挥了一定的作用，这可能成为磷酸钙生物活性陶瓷的进一步研究方向。

资料来源：中华骨与关节损伤杂志，2015年2月，第30卷第2期